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据记载陈霸先有六个儿子，但是大都夭折没有长大成人，最后只有第六个儿子陈昌。按照道理来说作为陈霸先的唯一儿子陈昌是应该继承他的皇位的人，可是最后成为陈霸先皇位继承人的却不是陈昌，因为在陈霸先死时，作为儿子的陈昌不在他身边甚至不在陈国。
原来这个陈昌早年在江陵的时候，被攻陷江陵带到北方去了，后来转辗到了北周手里。陈霸先做了皇帝后，派使者前往希望迎回唯一的儿子，可是北周嘴上答应放人实际上却一直不放，所以直到陈霸先死时都一直没有回到陈国。英雄一世的陈霸先多么希望自己唯一存活的儿子从北周回来，继承自己的事业与皇位，为此纵然在病重时都没有明确确立自己百年后的皇位继承人，就是希望自己唯一的儿子有一天能回来继承自己的伟业。然而公元559年6月连继承人都没有确立陈霸先还是在等待儿子的回来中带着遗憾病逝，享年56岁。
陈霸先病逝后，因其没有立继承人，但是陈国不可一日无主，于是他的妻子宣皇后与中书舍人蔡景历等定计秘不发丧，暗地里召回在南皖驻扎的陈霸先的侄子临川王陈茜回京,立为皇帝。这陈茜就是南陈第二代皇帝史称陈文帝，他虽然也曾为了保住帝位把北周放回来抢他皇位的的陈昌暗杀掉了，但在位七年也励精图治、整顿吏治、注重农桑、兴修水利，平定湘州王琳、临川周迪、豫章熊昙朗、东阳留异、建安陈宝应之乱；使江南经济得到了一定的恢复，也使得陈国的统治更为稳定。他让陈朝政治清明，百姓富裕，国势也一度强盛。
陈文帝于公元566年病死，即位的是太子陈伯宗，但朝政大权都掌握在陈文帝的弟弟安成王陈顼手中。这陈顼经过头两年的血洗朝廷政敌与反对者后，于公元569年以陈霸先妻子宣太后名义宣称文帝遗志废皇帝陈伯宗为临海王，自立为帝，是为陈宣帝。陈宣帝继承哥哥陈文帝的政策兴修水利，开垦荒地，鼓励农民生产；于此同时陈宣帝在公元573年三月乘北齐国势下降，“分命众军北伐，以阵前将军、开府仪同三司吴明彻都督征讨诸军事”，拉开其扩张疆土的北伐战争。总计十余万的吴明彻北伐军，过江之后即兵分两路征战江北齐地秦郡（江苏*县）历阳（安徽和县）二镇。秦郡、历阳均为北方南进迫压江左之要地，亦即南陈捍卫京都建康的重镇，北齐在梁朝末占临这里并藉此临江而望建康宫阙。南陈大军进击齐地，北齐理应驰援接战。但此时北齐国势下降，论北则受制于突厥，论西则受制于北周，兵疲于两线且内政渐坏，故不能全力接战南陈北伐之师。史云：“齐人议御陈师，开府仪同三司王?曰：‘官军比屡失利，人情骚动。若出顿江、淮，恐北狄、西寇，乘敝而来’。”南陈大军因此形势先后顺利克降历阳、秦郡，并进占皖中重镇合肥；继而兵锋直逼淮水南岸重镇寿阳。吴明彻进逼寿阳，北齐派遣王琳领兵拒守。吴明彻因王琳刚到寿阳，众心未服，于是决定乘夜攻之，北齐兵一击便溃，齐兵退拒相国城及金城。南陈北齐交争寿阳，北齐丢失寿阳外城后无奈退保内城。陈军完成寿阳内城合围，吴明彻再一次抓住机会用堰肥水来灌城，让城中多病肿泄，死者十六七。吴明彻以水代兵初战告捷，寿阳孤城势紧，北齐遂集军30万驰援寿阳。但是北齐领军主将怯战，“去寿阳三十里，顿军不进”。吴明彻审其情怯，决意速战，于是亲自上阵，领兵四面进攻，城中震恐，一鼓而克，生擒了王琳；北齐援军“惶惧遁走”，吴明“尽收其驰马辎重”。公元574年南这陈北伐寿阳获胜，陈宣帝复立豫州，诏以吴明为都督豫、合六州诸军事，豫州刺史镇寿阳。至此，陈宣帝顺利完成其收复淮南的北伐第一步目标。
本来按当时的陈国国力与北齐的衰乱，如果陈宣帝乘胜进军有很大的可能灭掉北齐。但是出于国内的反对北伐者的反对，以及他本人也没有很强的继续北伐心思。在拿到了淮南之后，便停兵在淮南，没有继续向北推进，坐失灭掉北齐强大陈国的最佳时机。当时的北周却抓住了机会，趁机把北齐给灭了，以至于北周统一北方后，成为了南北朝时的一大强国。
没有了北齐作为陈与北周的缓冲地带，陈与北周的冲突就直接对上了。地居黄淮的彭城，北周居之则可以南进淮南而去东南守江之屏障，南陈朝居之则可以藩屏京师建康而挥兵北上以争中原。所以对于彭城掌握在南陈的手里，北周就想抢过来。于是周武帝派梁士彦领兵攻打彭城，在577年九月南陈在北周的强力进攻下一败再败，最后在彭城的陈军将士三万余人及主帅吴明彻并及所有军械辎重“并就俘获”，南陈全军被逼返归淮南，只有骑将萧摩诃二千余骑及任忠一部逃回了陈国。至此，陈周彭城之争结束，南陈三战吕梁不能收复彭城，强争黄淮以为北伐之资的第二步战略目标宣告失败，而陈宣帝扩张疆土的北伐亦宣告结束。
公元579年北境粗安的北周，便与南陈的战争又迅速在江淮间广泛展开，而新败于吕梁的南陈却几乎是在没有对抗力的状态下进行这场战争的。被北周军队数月之间即相继攻占黄城、广陵、寿阳等州镇，尽取陈国江北之地。南陈与北周在淮南经过若干战役以后，长江以北的地盘全部丢失，自此南北大致以长江为线。虽然后来在公元581年的时候，陈宣帝在杨坚取代北周的政局混乱时候，命令大将萧摩诃率军进攻江北，但是反应快的杨坚并没有让他讨到好处，随即命令大军对于陈宣帝的军队迎头痛击，所以这一次的战争没有改变陈国只能偏居江南的现实。事实上陈国在陈宣帝的手中无论是疆土还是国力都达到了巅峰，但是陈国也是在他的手上开始走向衰落偏居江南的命运。而接替他皇位的儿子陈叔宝陈后主更是把陈国连偏居江南的机会都葬送了。
太建十四年（582年）正月初十（2月17日），陈宣帝在宣福殿去世，终年五十三岁，遗诏让皇太子陈叔宝继位。陈叔宝虽然身为太子且有遗诏让其继承皇位，但是其皇位却来得十分不易。陈宣帝的次子—即陈叔宝的弟弟陈叔陵一直有篡位之心，谋划刺杀陈叔宝。宣帝崩后，陈叔宝在宣帝灵柩前大哭，陈叔陵趁机用磨好的刀砍击叔宝，击中颈部，可惜没有造成致命伤害，陈叔宝在左右的护卫下逃出，后派大将萧摩诃讨伐陈叔陵。最后陈叔陵被杀。
陈叔宝即南陈皇帝位，就是南陈末代皇帝史称陈后主。接替陈宣帝的这位陈后主没有一点陈国前代君主的风范，即位后封张丽华为贵妃，大建宫室，生活奢侈，不理朝政，日夜与妃嫔、文臣游宴，认为有长江之险根本不把北边的强隋放在眼里。而与此同时,北方有削平四海之志的隋帝杨坚正磨刀霍霍准备灭掉南陈统一天下。